万达制药公司(Vanda)(纳斯达克股票代码:VNDA)提供了其Tradipitant开发计划的最新信息。

Tradipitant在一项针对糖尿病和特发性胃轻瘫的治疗的III期研究中正在取得进展。这项研究的目标对象是200名随机患者,入组率为30%,预计将于2021年上半年完成入组。先前的II期研究显示,恶心是胃轻瘫的主要症状,并且在治疗上显着改善了恶心。每天两次接受85 mg的tradipitant治疗的患者持续4周的无恶心天数。III期研究是为期12周的研究,在目标人群和终点方面与II期研究设计相似。

文章“ Tradipitant在糖尿病,特发性胃轻瘫患者中的随机,安慰剂对照试验中的疗效和安全性”已在胃肠病学上发表。预印本可在此处在线获得。文章介绍了Vanda自2016年11月以来在美国47个地点对152名患有胃轻瘫的成人进行的II期双盲试验的结果到2018年12月。与安慰剂相比,接受tradipitant治疗的患者在第4周的恶心评分显着降低(降低1.2)(降低0.7)(p = .0099),在第4周的无恶心天显着增加。 (tradipitant上升28.8%,安慰剂则上升15.0%; p = .0160)。与安慰剂组相比,基线时出现恶心和呕吐的患者(n = 101)与安慰剂组相比,恶心和呕吐的减少幅度更大(减少1.4)(p <.0001)(p <.0001)。第4周时没有恶心的日子(在传统方法中,tradipitant改善了32.3%,而在安慰剂上改善了7.6%; p = .0003)。在32.9%的患者中,接受tradipitant治疗的平均恶心评分为1分或更低,而接受安慰剂的患者为11.8%(p = .0013)。

2020年7月,美国食品药品监督管理局(FDA)批准使用tradipitant长达6个月,对于要求扩大使用范围的患者,可以选择续用tradipitant。从那时起,其他在tradipitant研究中获得独特益处的患者就要求扩大治疗范围,并且FDA目前正在审查其应用。尽管此扩展访问计划并非主要用于数据收集,但Vanda将从该扩展访问患者队列中收集安全性数据,并将此数据包括在其胃轻瘫新药申请(NDA)中。

Tradipitant的临床前和安全性数据

已经完成了一系列可靠的Tradipitant临床前研究工作,包括为期2年的致癌性研究(如图1所示)。图1还包括了第二阶段人体研究的摘要。

这些动物和人体研究的结果表明,tradipitant进行了广泛的动物和人体测试,并建立了完善的安全性。在这些研究中没有观察到明显的安全信号,这些信号既可以预测临床安全性,又可以阻止所有进一步的临床开发。在人体研究中,接受每日剂量从少于50毫克/天到超过170毫克/天不等的个体对tradipitant的耐受性良好。

Vanda相信,整个临床前程序包足以支持正在寻求短期适应症的NDA申请。FDA已告知,对于治疗超过12周的患者,要求Vanda进行其认为是标准的为期9个月的非啮齿类动物慢性毒性研究,该研究目前限制了Vanda收集人体安全性数据的能力。超过12周。

FDA要求的研究设计有必要牺牲数十只动物,而Vanda质疑进行为期9个月的非啮齿类动物慢性毒性研究的必要性。万达(Vanda)采取了公开立场,即不应进行不必要的致命动物研究,尤其是对狗,因为这种研究在科学上是不合理的,并且不符合许多美国人所共有的万达的科学和道德原则。Vanda正在与FDA合作解决这一分歧。

尽管与FDA有分歧,但临床前包装使Vanda能够继续进行NDA申报所需的所有功效研究。缺乏长期(在人类中大于12周)安全性数据可能会影响FDA批准Tradipitant用于慢性适应症的意愿。但是,由于长期安全性数据通常不是短期适应症的要求,并且临床前资料并未妨碍临床发展,因此Vanda认为,该软件包对于任何12个月或更短的NDA归档都是完整的。例如,在胃轻瘫中,FDA已通知Vanda,它正在考虑短期缓解胃轻瘫中恶心的指征。虽然这种短期适应症不是首选,万达将考虑接受这种有限的适应症,同时继续追求慢性适应症。异位性皮炎的瘙痒的慢性治疗有望与胃轻瘫相似地复习。

运动病和与COVID-19相关的急性呼吸窘迫(肺炎)的适应症均为短期适应症,包括晕车情况下的短期旅行或案例中一周至几周的疗程COVID-19肺炎。目前,COVID-19肺炎计划正在ODYSSEY III期研究中招募患者。运动病研究的准备工作已经恢复,当解除与全球COVID-19大流行有关的局部限制时,研究将开始。特应性皮炎研究的征聘工作仍处于暂停状态。

胃轻瘫的潜在市场机会

胃轻瘫是一种严重的,未被充分诊断的疾病,其发病率和死亡率增加,这代表了医疗需求未得到充分满足。目前唯一可用的FDA批准的治疗方法是甲氧氯普胺,由于最高可能会出现永久性的帕金森氏样症状,因此该药的标签限制疗程长达3个月。不合规定的治疗包括红霉素,肉毒杆菌毒素注射和胃刺激剂,这些都不能带来明显的益处。尽管不能完全缓解,也可以根据需要使用抗恶心剂,包括恩丹西酮。

由于缺乏有效的治疗选择,胃轻瘫患者除了身体症状外,还对其社交和职业功能产生重大不利影响。鉴于在II期研究中看到的改善程度,tradipitant有望成为治疗胃轻瘫的一线治疗方案。由于诊断不足,很难准确估计可以用传统药物治疗的患者人数。IQVIA报告每月有超过30万份甲氧氯普胺处方,相当于该药物治疗的300,000名患者,主要用于治疗胃轻瘫。但是,胃肠病学专家的基础广泛,并且开发了新的易于使用的诊断程序。